Mahfuz, Kahire'nin Cemaliye bölgesinde 6 çocuklu bir ailenin en küçük çocuğu olarak dünyaya geldi. Bir tüccarın oğlu olan Mahfuz, adını kendisini doğurtan Profesör Necib Paşa Mahfuz'dan aldı. 70 yıllık kariyeri boyunca 34 roman, 350 küsur kısa hikâye yayımladı. Kitaplarının çoğunda, hayatının tamamını geçirdiği ve Nobel ödülünü almak için bile ayrılmadığı Kahire'nin tarihi mahallelerindeki yaşamı; modern ve geleneksel yaşam arasında denge kurmaya çalışan sıradan insaları anlattı; pek çok kitabı Arap fimlerine konu oldu.
Edebiyata olan ilgisi, 1920'lerde Mustafa Lutfi el-Manfuluti'nin makale ve şiirlerini okumasıyla başlanıştı. Abbas Mahmud el-Akkad, Taha Hüseyin, İbrahim el-Mazinî, M. Hüseyin Heykel, ilk dönemde kendilerinden en çok etkilendiği yazarlar arasındadır.
Yazı hayatına, 1928'de Selame Musa'nın çıkardığı el-Mecelle el-Cedide dergisinde yayımladığı değini yazıları ve öykülerle başladı. Kahire Üniversitesi'nde felsefe öğremi gören Mahfuz'un ilk romanı Abes el-Akdar 1939'da yayımlandı. 1957'de yazdığı Kahire Üçlemesi ile Arap edebiyatının tanınmış bir ismi oldu. Bu üçlemede Kahire'de yaşayan bir ailenin üç kuşağının 1. Dünya Savaşı ve 1952'deki Nasır darbesine kadar olan dönemde yaşadıklarını ve Mısır toplumununu değişimini anlattı.
Değişik kurumlarda çalışan Mahfuz, en son Kültür Bakanlığında müsteşar olarak görev yaptı. 1971'de söz konusu görevinden emekli olmasından sonra, el-Ahram gazetesinde yazar olarak çalışmıştır.
Mısır Devlet Başkanı Enver Sedat'a İsrail ile yaptığı barış antlaşmasında verdiği açık destekten ötürü birçok Arap ülkesinde kitapları yasaklandı. 1988 yılında Nobel Edebiyat Ödülü'nü aldıktan sonra bu yasaklar kalktı.
1989 yılında Mısırlı köktendinci Ömer Abdülrahman tarafından hakkında ölüm fetvası çıkartılan Mahfuz, 1994 yılında Kahire'deki evinin önünde bıçaklı saldırıya uğradı. Saldırıdan yaralı kurtulan Mahfuz, sağ kolundaki sinirler zedelendiği için yazmakta büyük güçlük çekmeye başladıysa da ilerleyen yaşına rağmen edebiyattan kopmadı ve kısa hikâyeler yazmaya devam etti.
2006 Temmuz'unda düşerek kafasından yaralandı. 30 Ağustos 2006 günü Kahire'de 95 yaşında vefat etti. Mahfuz ülser, böbrek ve kalp rahatsızlıklarından mustaripti.
31 Ağustos 2006 günü Kahire'de devlet töreniyle uğurlandı.