1968'de ve 1972'de, Richard Nixon'un başında bulunduğu Cumhuriyetçi Parti listesinden seçilmiştir. Ülkesinin tarihinde en yüksek ikinci devlet görevinden çekilen ikinci (birincisi 1832'de John C. Calhoun), baskı altında istifa eden ilk kişidir.

İstifası
Baltimore savcısı George Beall 2 Ağustos 1973'te ona, özellikle Maryland valiliği dönemine ilişkin gasp, rüşvet ve vergi kaçakçılığı suçlamalarıyla ilgili olarak, hakkında soruşturma açıldığını bildirdi. Bundan sonra Agnew'in yıldızı sönmeye başladı. Önceleri bu soruşturma konusunda tartışmayacağını söylediyse de, televizyonda bir açık oturum düzenleyerek suçlamalara ilişkin gazete haberlerini "İğrenç yalanlar" olarak niteledi. Ancak 10 Ekim 1973'te federal iddianame eline geçince, başkan yardımcılığından istifa etti. Aynı gün, oldukça dramatik ve beklenmedik bir biçimde Baltimore'daki Bölge Mahkemesi'nin önüne çıktı. Maryland valisiyken 1967'de eline geçen 29,500 doları gelir vergisi beyannamesinde göstermediği yolundaki tek federal iddia karşısında nolo contendere (sanığın suçu kabul etmeden cezayı üstlenmesi) isteminde bulundu. Bu davanın, kendisinin suçlu olduğu önyargısına dayandırıldığını belirterek, ulusun çıkarına olduğu için istifa ettiğini açıkladı.

Yargıç Walter E. Hoffman Agnew'ı 10,000 dolar para ve üç yıl göz hapsi cezasına çarptırdı. Ayrıca, adalet bakanının mahkemeye kişisel bir başvuru yaptığını, kendisinin de bu nedenle Agnew'a hapis cezası vermediğini belirtti. Agnew, Maryland eyaletinin 1974'te onu barodan çıkartması üzerine, yabancı ülkelerle iş gören şirketlere danışman olarak özel sektörde çalışmaya başladı.

Agnew 1976'da bir başkan yardımcısının düşüşünü anlatan The Canfield Decision (Canfield Kararı) adlı romanını yayımladı. Siyasi kariyeri için bir savunma ve Nixon yönetimindeki görevlilere karşı bir saldırı niteliğindeki Go Quietly... or Else (1980; Sessizce Git... Yoksa) ikinci kitabıdır.

17 Eylül 1996'da yaşamını yitirdi.