Beyazıt Rüştiyesi'nin ardından Kuleli Askerî Lisesi'ni yarıda bırakarak Alman Ticaret Mektebi'ne girdi ve bitirdi. Daha sonra, iki yıl Güzel Sanatlar Akademisi'ne devam etti.

1917 yılında Darülbedayi Tiyatro Okulu'na, 1923'de ise sahneye çıkmaya başladı. Şehir Tiyatroları'nda oyuncu, yönetmen ve yönetici olarak uzun yıllar görev yaptı. Şehir Tiyatroları genel sanat yönetmenliğinde bulundu. 1984'de genel sanat yönetmenliğinden ve Şehir Tiyatroları'ndan ayrıldı.

Birçok çeviri ve uyarlama oyuna imza atan Vasfi Rıza Zobu, özellikle güldürü ve vodvillerdeki rolleri ile beğeni kazandı. 1921'de kısa dizi filmlerle sinema oyunculuğuna da başladı ve Muhsin Ertuğrul'un yönettiği filmlerde oynadı.

1923'den sonra gazete ve dergilerde tiyatro ile ilgili yazılar yazdı. 1987 yılında Devlet Sanatçısı ödülü aldı. 23 Kasım 1992 günü İstanbul'da vefat etti.

Vasfi Rıza Zobu, kendisi gibi tiyatrocu olan Bilge Zobu'nun amcasıdır.